English version

Promovendus Laura Nederveen doet onderzoek naar Parkinson aan de RUG. Ze kijkt daarbij meer naar de achterliggende oorzaken, dan naar de directe toepassing van die kennis. Tot haar oom Parkinson krijgt. 

Door: Laura Nederveen / Foto’s Henk Veenstra

Kortgeleden werd bij mijn oom Parkinson ontdekt, na Alzheimer de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte. Zijn leven staat op de kop. Hij is net opa geworden maar de toekomst ziet er ineens een stuk minder rooskleurig uit. “Hoe staat het met het onderzoek?”, vroegen mijn ouders toen ze het nieuws aan mij vertelden. Ik werk in een laboratorium en doe onderzoek naar Parkinson. Hoopvol keken ze me aan. “Nou, ja,” stamelde ik, “het onderzoek gaat heel langzaam.” Er wordt al jaren onderzoek gedaan naar Parkinson, maar er zijn nog geen medicijnen beschikbaar die de ziekte kunnen remmen of genezen. Bovendien lieten mijn eigen resultaten nogal op zich wachten. 

Van fundamenteel onderzoek naar medicijn

Tegelijkertijd realiseerde ik me dat er in mijn onderzoeksveld inmiddels best veel vooruitgang is geboekt. We krijgen een steeds beter begrip van de ziekte, waardoor we steeds gerichter kunnen zoeken naar nieuwe medicijnen. Zelf ben ik vooral met de basiskennis bezig en nog niet zo met de vervolgstappen. Maar ineens kijk ik met andere ogen naar mijn onderzoek: zal de kennis die wij over Parkinson vergaren uiteindelijk inderdaad leiden tot een medicijn? Wat is de rol van mijn onderzoek daarbij? En vooral: is er hoop op genezing? Ik besluit mijn ivoren toren te verlaten en op zoek te gaan naar antwoorden.

Wat is Parkinson?

Parkinson treft in Nederland ongeveer één procent van de mensen boven de zestig. Bij Parkinsonpatiënten sterven neuronen in het midden van de hersenen langzaam af. Dit gaat heel lang ongemerkt, totdat de overgebleven hersencellen het verlies niet meer kunnen compenseren. Op het moment van diagnose is doorgaans nog maar dertig procent van de neuronen in dat hersengebied over. Mijn oom heeft hierdoor last van stijfheid, trillen en moeite met bewegen, wat zijn dagelijks leven behoorlijk in de weg zit. Binnenkort begint hij aan medicijnen die deze symptomen kunnen bestrijden. Maar die kunnen niet voorkomen dat steeds meer neuronen afsterven en uiteindelijk werken de medicijnen nauwelijks meer. We moeten dus op zoek naar nieuwe medicijnen die deze degeneratie vertragen, terugdraaien, of zelfs voorkomen. 

Misvormd eiwit
Zelf draag ik daar op een indirecte manier aan bij. Ik doe als promovenda onderzoek naar de werking van één specifiek eiwit dat betrokken is bij Parkinson. Dit eiwit heet LRRK2 (spreek uit: Lark-two) en is in sommige patiënten een beetje misvormd door een erfelijke fout. Daarnaast is dit eiwit bij bijna alle Parkinsonpatiënten actiever dan bij gezonde mensen: het voert een bepaalde chemische reactie te vaak uit. Daarom zoeken we in ons lab naar nieuwe manieren om de activiteit van LRRK2 te remmen. Maar daarvoor moeten we eerst weten hoe LRRK2 werkt. Ik onderzoek daarom hoe het lichaam er normaal gesproken voor zorgt dat LRRK2 het juiste activiteitsniveau heeft. 

Hersencellen tansplanteren…..
Hoe staat het er nu voor met het Parkinson onderzoek? Wereldwijd zijn hierin tot nu toe al miljarden geïnvesteerd, maar medicijnen die de ziekte echt remmen zijn nogal moeizaam te vinden. Toch kom ik verschillende studies tegen die potentiële medicijnen op mensen testen. Een logische remedie tegen afgestorven hersencellen zou zijn om daar gezonde cellen voor terug te transplanteren. Meerdere onderzoeksgroepen zijn hiermee aan het experimenteren. De therapie lijkt soms te helpen, maar de kans is groot dat de nieuwe cellen ook langzaam afsterven, vooral als het niet alleen aan de hersencellen ligt maar bijvoorbeeld ook aan het immuunsysteem.

….. of stimuleren

In plaats van een transplantatie, zou je ook de overgebleven hersencellen kunnen stimuleren om te groeien. Laatst zag ik daar een documentaire over met de veelbelovende titel ‘Op zoek naar een Parkinsonmedicijn’. Het onderzochte medicijn was GDNF, dat naar verwachting de groei en het herstel van neuronen bevordert. Bij sommige patiënten leek het een heel gunstig effect te hebben. Maar het zal nog jaren duren voordat GDNF op de markt komt. Bovendien moet GDNF via een ingrijpende hersenoperatie precies op de juiste plaats in de hersenen gebracht worden. Het lijkt me niet heel wenselijk om alle patiënten zo’n zware operatie te laten ondergaan.  

Oorzaken aanpakken

Vervanging of ondersteuning van de hersencellen kan de ziekte wellicht vertragen, maar uiteindelijk zou men het liefst de onderliggende oorzaak aanpakken. Wat die oorzaak precies is, is grotendeels een raadsel. Het zou bijvoorbeeld kunnen liggen aan alfa-synucleïne, een eiwit dat in de hersenen van patiënten samenklontert. Onderzoekers experimenteren al met antilichamen tegen dit eiwit. Ook zou het immuunsysteem een rol kunnen spelen bij het ontstaan van Parkinson. Er zijn daarom studies met ontstekingsremmers. En er zijn ook studies met remmers van LRRK2, ook al kennen we van dit eiwit de exacte functie nog niet. Al deze medicijnen worden al op mensen getest. Een toepassing komt dus dichterbij.

Bijwerkingen
Rijst bij mij de vraag waarom wij nog basic onderzoek doen naar de beginselen van LRRK2 en Parkinson, als een medicijn al zo dichtbij is. Ik praat hierover met de leider van mijn lab, Arjan Kortholt, hoogleraar celbiochemie aan de Rijksuniversiteit Groningen. “Eén van de belangrijkste redenen is dat de huidige LRRK2-remmers veel bijwerkingen hebben,” verklaart hij. Ze veroorzaken schade aan de longen en nieren. “De geteste remmers schakelen LRRK2 volledig uit, terwijl het waarschijnlijk beter is om de activiteit maar deels te remmen en terug te brengen naar het gezonde niveau.” Dat komt echter heel precies, en daarom is er nog veel onderzoek nodig naar LRRK2. Toch niet zo gek dus, dat we in ons lab op de fundamentele vragen focussen. 

Vooruitgang
Hoe staat het nu met ons LRRK2 onderzoek naar die basisprincipes? Toen ik een paar jaar geleden aan mijn promotieonderzoek begon hadden we nog geen idee wat de functie van LRRK2 precies is. Dankzij het werk van tientallen labs over de hele wereld hebben we inmiddels ontdekt welke eiwitten LRRK2 beïnvloedt. Hierdoor begrijpen we steeds beter wat er precies verkeerd gaat en wat voor gevolgen dat heeft voor de cel. Dat helpt bij het zoeken naar medicijnen die die gevolgen beperken. 

Tien jaar verder
Hoelang zal het duren voordat Parkinsonremmers op de markt komen? Kortholt: “Ik denk dat het nog wel tien jaar duurt voordat de medicijnen die nu getest worden beschikbaar zijn. Het duurt jaren voordat je weet wat de langetermijneffecten zijn, zowel qua werkzaamheid als qua bijwerkingen.” Waarschijnlijk zal iemand met beginnende Parkinson de rest van zijn leven zulke nieuwe remmers moeten slikken, waardoor eventuele bijwerkingen grote gevolgen kunnen hebben.  

Niet op één paard wedden
Na mijn zoektocht concludeer ik dat er veel verschillende medicijnen worden onderzocht. Maar dat biedt geen garantie: zowel van de LRRK2-remmers als van de ontstekingsremmers, alfa-synucleïne remmers en GDNF weten we nog niet of het echt werkt. Het lijkt me goed om niet op één paard te wedden. Onderzoek naar de onderliggende principes van de ziekte blijft nodig en ik ben blij dat ik daar een steentje aan bijdraag. Of dit op tijd komt voor mijn oom? Dat durf ik niet te zeggen. Maar het lijkt erop dat Parkinsonremmers er hoe dan ook gaan komen. Als het niet voor deze generatie is, dan wel voor de volgende. 

Dit artikel is tot stand gekomen in samenwerking met RUG Magazine.

Meer informatie
Laura Nederveen-Schippers, l.m.schippers@rug.nl